研究抗血小板治療

抑制血小板凝集藥在治療血栓病中發(fā)揮著極為重要的作用，抗血小板治療是抗心肌缺血治療的一個重要內(nèi)容。近年來關于抗血小板新藥研究報道很多，現(xiàn)將其按作用機制分四類綜述如下。

◆一氧化氮供體

它可提高鳥苷酸環(huán)化酶的活性，使環(huán)鳥嘌呤核苷酸水平升高，從而產(chǎn)生擴張血管和抗血小板聚集作用。NCX－4601具有抗炎和抗血栓作用，并通過釋放NO減少胃腸道副作用。另外還有FK－409，它具有抗心絞痛、擴張冠狀動脈及抑制血小板聚集作用，作用機制與在體內(nèi)釋放NO有關，已用于急性心肌缺血及動脈成形術后狹窄的實驗治療，目前正在進行Ⅱ期研究研究。

◆增加血小板內(nèi)cAMP含量藥

腺苷酸環(huán)化酶激活劑和選擇性血小板磷酸二酯酶抑制劑均可增加血小板內(nèi)cAMP含量，抑制血小板聚集。前者主要包括PGI2、PGE類似物，其療效已得到充分肯定，但缺點是化學穩(wěn)定性差、多數(shù)只能靜脈給藥、半衰期短、易引起低血壓副作用等。對其結構改造來克服上述缺點已成為研究的重點。后者包括最-常用的雙嘧達莫，并研究較多的有喹啉酮、茶堿、噠嗪酮及環(huán)胍衍生物。由于心肌、血管平滑肌細胞內(nèi)也存在PDE，所以PDE抑制劑不僅具有較強的血小板聚集抑制活性，還有強心、降壓等生理作用，如維力司農(nóng)、匹莫苯和處于Ⅲ期研究研究的強心劑Toborinone等。

◆作用于血小板膜受體的藥

5－HT2受體拮抗劑酮舍林為非競爭性5－HT2受體拮抗劑，能抑制5－HT2與其它誘導劑引起的血小板活化作用。沙格雷酯是專一性5－HT2受體拮抗劑，用于治療慢性動脈梗塞癥、血栓閉塞性脈管炎。其它藥物包括Naftidrofuryl、Moxisy-lyte、TY－12283等。

Ca2＋拮抗劑：有人在研究二氫吡啶類Ca2＋拮抗劑構效關系時發(fā)現(xiàn)，將4位芳基改為低級烷基時，該類藥抗血小板聚集作用顯著增強。

ADP受體拮抗劑：血小板上的ADP受體也稱P2T受體，新型抗血小板藥FPL66096及FP67085能通過阻斷血小板膜上ADP在P2T受體上的聚集而發(fā)揮作用。噻氯吡啶能抑制多種實驗性血栓形成，但缺點是會導致中性粒細胞減少。它的類似物氯吡格雷活性比其強5～10倍，能抑制ADP與血小板膜ADP受體的結合，從而通過改變GPⅢa血小板糖蛋白GPⅡb和GPⅢb而阻止血小板聚集。研究將其用于治療缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病。研究顯示該藥療效強于阿司匹林。

PAF受體拮抗劑：PAF為目前報道中作用最-強-的低分子量血小板激活劑之一，在人及兔的血小板上已發(fā)現(xiàn)親和力很強的結合位點，受體激活可導致動脈栓塞、急性炎癥。其受體拮抗劑主要有Bepafant、Apafant、E5880、TCV309、PCA4248、YM624等，但大多處于研究評價階段。有趣的是，化合物PCA4233有血小板激活因子（PAF）受體拮抗作用，雖然活性不是特別強，但為尋找PAF受體拮抗劑提供了一條新途徑。

凝血酶抑制劑：合成的凝血酶抑制劑包括阿加曲斑、R046－6240等，該類藥分子結構中大多含有甘氨酸、精氨酸的結構片斷和磺?；０⒓忧呙啃r靜注15毫克能產(chǎn)生穩(wěn)定的抗血栓作用，比使用肝素維持治療更有效，并可防止外周動脈栓塞造成的損傷進一步發(fā)展。此外，降纖酶是一種單成分類凝血酶，除降低纖溶酶原激活物抑制，促進纖溶酶生成而溶解血栓外，還能分解纖維蛋白原，抑制紅細胞聚集，增強紅細胞的血管通透性及變形能力，降低血小板黏附力和血小板聚集度，抑制血栓形成，是治療腦梗死又一進展。

纖維蛋白原受體拮抗劑：纖維蛋白受體是由GPⅢa組成，在細胞外Ca2＋參與下與纖維蛋白原結合，將血小板交聯(lián)聚集。尋找選擇性的血小板纖維蛋白原受體拮抗劑是當前研究的熱點。

RGD多肽及血小板膜糖蛋白受體阻滯劑：很多天然藥物中富含精氨酸-甘氨酸－天冬氨（RGD）的多肽，可以預防黏附蛋白與GPⅢa的結合。另外，用含脒基及苯脒基的基團取代精氨酸或其它D－氨基酸可增強其對酶的降解能力，并延長其半衰期?？蒲腥藛T利用此機制開發(fā)出口服有效的血小板膜糖蛋白受體阻滯劑，包括替羅非斑，Eptifibatide等。替羅非斑與肝素及阿司匹林聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死。該藥是一個非多肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，它通過抑制血小板聚集的最后共同途徑抑制血小板聚集和血栓形成，在不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波性心肌梗死等的治療中發(fā)揮重要作用。當本藥與噻氯匹啶合用時，可使替羅非斑的抗血小板聚集作用進一步加強，而替羅非斑與阿司匹林合用時，其抗血小板聚集作用無變化。Eptifibatide用于急性冠脈綜合征，如不穩(wěn)定型心絞痛及血管成型術和動脈粥樣病變切除術的患者，在目前批準的同類藥中，該藥適應癥最-廣。

單克隆抗體（CD3）：第-一個用基因重組工程合成并上市的是阿昔單抗7E3Fab（Abciximab），它能截取纖維蛋白原受體結合部位的蛋白質，不能使血小板發(fā)生聚集，但它能使血小板在某些因素（如凝血酶、二磷酸腺苷和膠原蛋白）存在下敏感并有聚集活性。從用該藥治療的動物實驗中得到的血小板對刺激血小板聚集的物質具有高度敏感性。

◆抑制血小板花生四烯酸代謝藥

TXA2是誘發(fā)血栓形成、腦缺血及休克等疾病的一種強效血小板聚集促進劑及血管收縮劑，花生四烯酸是其生物合成的前體。抑制花生四烯酸代謝的藥能對花生四烯酸代謝生成TXA2的中間環(huán)節(jié)發(fā)生阻斷作用，而減少TXA2的生成。按藥物作用環(huán)節(jié)不同可將其分成4類：磷酯酶抑制劑，如喹啉酮等；TXA2/PGH2（環(huán)內(nèi)過氧化物）受體拮抗劑，如塞曲司特、達曲斑、Linofroban、Ramatroban等；TXA2合成酶抑制劑，如奧扎格雷、呋格雷酸等；環(huán)氧化酶抑制劑，如阿司匹林，能不可逆性抑制血小板聚集，防止血栓形成，延長出血時間，作用持續(xù)4～7天，可預防心肌梗死及術后血栓形成。